Γυρίζοντας στην Κωνσταντινούπολη, ο διάσημος Βέλγος ντετέκτιβ Ηρακλής Πουαρό από μια αποστολή που είχε αναλάβει στο Χαλέπι της Συρίας, λαμβάνει ένα τηλεγράφημα στο ξενοδοχείο όπου καταλύει, που τον αναγκάζει να φύγει - όσο το δυνατόν συντομότερα- για το Λονδίνο. Προσπαθεί να κλείσει μια θέση στο Οριάν Εξπρές, που αναχωρεί μερικές ώρες αργότερα, αλλά το τραίνο είναι πλήρες. Ωστόσο με την βοήθεια του συμπατριώτη του, και διευθυντή της εταιρείας του Οριάν Εξπρές, κυρίου Μπουκ, καταφέρνει να βρει κρεβάτι, σε μια κουκέτα δεύτερης θέσης.
Λίγο μετά την αναχώρηση, ο Πουαρό γνωρίζεται με έναν Αμερικανό επιχειρηματία, τον Σάμιουελ Ράτσετ, ο οποίος αναγνωρίζοντας τον διάσημο ντετέκτιβ, του ζητά να τον προσλάβει σαν υπεύθυνο για την ασφάλειά του, αλλά ο Πουαρό, αρνείται.
Την δεύτερη νύχτα του ταξιδιού, ο κύριος Μπουκ βρίσκει και προσφέρει στον Πουαρό, μια κουκέτα πρώτης θέσης, στο βαγόνι που θα συνεχίσει μετά το Παρίσι, για το Καλαί της Γαλλίας. Έτσι, ο Πουαρό βρίσκεται να κοιμάται ακριβώς δίπλα στην καμπίνα του κυρίου Ράτσετ.

Το επόμενο πρωί και ενώ το τραίνο είναι σταματημένο έξω από την πόλη Βίνκοβτς του τότε Βασιλείου της Γιουγκοσλαβίας -σημερινής ανατολικής Κροατίας καθώς το χιόνι έχει κλείσει τις γραμμές, ο Πουαρό ειδοποιείται από τον κύριο Μπουκ ότι ο Ράτσετ βρέθηκε νεκρός. Ο κύριος Μπουκ ζητά από τον Πουαρό να ερευνήσει την δολοφονία, έτσι ώστε μόλις φτάσουν στο Βίνκοβιτς, να παραδώσουν τον ένοχο στις αρχές, και να σταματήσουν εν τη γενέσει του, μια φήμη που ίσως έβλαπτε το κύρος της εταιρείας. Ο Πουαρό δέχεται, και με την βοήθεια ενός Έλληνα γιατρού, που τυχαίνει να ταξιδεύει και αυτός με το Οριάν Εξπρές, του δόκτορα Κωνσταντίνου, κάνουν αυτοψία στο πτώμα και στο διαμέρισμα του Ράτσετ. Κατά τη διάρκεια της έρευνας, ο Πουαρό, ανακαλύπτει ένα μισοκαμμένο σημείωμα, που γράφει θυμήσου την Νταίζη Άρμστρονγκ- το οποίο στην ουσία είναι και το κλειδί της υπόθεσης.
Ο Πουαρό θυμάται την υπόθεση της απαγωγής και δολοφονίας της μικρής Νταίζης Άρμστρονγκ, που έγινε πριν δύο χρόνια στην Αμερική, μια υπόθεση που συγκλόνισε την κοινή γνώμη σε όλον τον κόσμο. Εγκέφαλος της σπείρας ήταν ο Λανφράνκο Κασέτι, ο οποίος διέφυγε της σύλληψης και εξαφανίστηκε από την Αμερική μαζί με τα λύτρα. Ο Πουαρό συσχετίζει τον Ράτσετ με τον Κασέτι, και φτάνει στο συμπέρασμα ότι κάποιος τον δολοφόνησε για να τον εκδικηθεί για την "υπόθεση Άρμστρονγκ". Έτσι, αρχίζει να ανακρίνει όλους τους επιβαίνοντες στο βαγόνι για το Καλαί, και στο τέλος ανακαλύπτει ότι όλοι τους με τον έναν ή τον άλλο τρόπο είχαν σχέση με την οικογένεια Άρμστρονγκ και άρα όλοι είναι ύποπτοι για την δολοφονία του Ράτσετ.